Les effets de causalité des gènes sur les troubles du langage dans les états cliniques

Introduction

L'acquisition du langage constitue une partie importante du développement au cours des premières années de l'enfant. Lorsque le langage d'un enfant n'apparaît pas au moment prévu ou manque de maturité relativement à l'âge, l'enfant est confronté à des défis intimidants: il lutte pour se faire comprendre par sa famille, il éprouve des difficultés à créer des amitiés saines avec d'autres enfants, et il est susceptible d'éprouver des difficultés à l'école, particulièrement avec la lecture. Par-dessus tout, parce qu'aucun représentation scientifique bien établie ne décrit la cause des troubles du langage, les enfants et leurs parents se heurtent à des hypothèses intuitives et souvent trompeuses concernant la causalité. Certaines personnes supposent parfois que ces enfants ne font pas suffisamment d'efforts pour apprendre le langage ou qu'ils sont limités sur le plan intellectuel. Elles supposent également peut-être que les parents de ces enfants ne s'attendent pas à ce qu'ils utilisent le langage, qu'ils ne parlent pas assez à leurs enfants ou ne leur font pas la lecture assez souvent. Bien que ces hypothèses puissent être bien intentionnées, elles sont souvent inexactes et peuvent aggraver le fardeau des enfants concernés et de leur famille.

Les estimations de la prévalence des troubles du langage chez les enfants varient d'une étude à l'autre, mais une bonne approximation s'établit à 7 % pour les enfants de 6 ans qui n'ont aucune autre déficience. L'estimation grimpe à 10 % si on ajoute les enfants ayant une intelligence non-verbale limite. Un autre 1 à 2 % peut être ajouté lorsqu'on tient compte des enfants atteints d'une autre déficience, par exemple des déficits intellectuels ou des problèmes tels qu'une déficience auditive, des troubles du spectre autistique, le syndrome de l'X fragile et le syndrome de Williams. Pour tous les enfants atteints de troubles du langage, la détermination des agents de causalité pourrait nous aider à progresser en matière de prévention et d'intervention et réduire le coût important pour la société, au fur et à mesure que ces jeunes se préparent pour l'âge adulte et éprouvent des difficultés à entrer sur le marché du travail et à établir un mode de vie indépendant.

Les défis scientifiques liés à la détermination de l'étiologie (les causes) des troubles du langage sont impressionnants. En premier lieu, nous n'avons pas une explication complète de ce qui permet à un enfant au développement normal d'acquérir le langage aussi rapidement; en conséquence, nous ne pouvons pas mener la recherche sur les différences possibles liées au troubles du langage en prenant pour point de départ un mécanisme de causalité établi. En deuxième lieu, le langage est un système compliqué, avec de nombreuses dimensions aux interactions subtiles. Après des décennies d'enquêtes approfondies, des progrès considérables ont été réalisés dans la représentation des façons dont différentes dimensions du langage se déploient au fil du temps chez les enfants au développement normal. Nous en savons beaucoup moins au sujet de ce déploiement chez les enfants atteints de troubles du langage. Les faits disponibles permettent quand même de déterminer que certaines dimensions du langage peuvent être plus fortes ou plus faibles que d'autres lorsqu'existent des troubles du langage. Cela semble indiquer que différentes dimensions du langage peuvent découler de différents mécanismes de causalité.

Au lieu d'un seul mécanisme de causalité affectant de la même manière toutes les dimensions du langage, de multiples mécanismes de causalité seraient impliqués. En troisième lieu, l'acquisition du langage et les troubles du langage se développent au fil du temps, avec d'autres phénomènes liés à la croissance, au fur et à mesure que les enfants deviennent des bambins, des enfants d'âge scolaire puis des adolescents. L'aptitude à la lecture est un développement plus tardif qui devient étroitement lié aux troubles du langage et qui, pense-t-on, partage des mécanismes de causalité sous-jacents avec ceux-ci.

En même temps, des progrès en génétique apportent de nouvelles méthodes scientifiques d'investigation des mécanismes de causalité. Ce rapport présente un résumé des études actuelles en génétique liées aux troubles du langage chez les enfants.

Questions clés à l'étude:

1. à quoi ressemblent les différents génotypes et phénotypes des troubles du langage?
2. Quelles sont les dimensions linguistiques du fait d'être affecté?
3. Comment établir un point de référence avec le niveau développemental approprié?
4. Comment différentes populations cliniques se comparent-elles?
5. Que disent les études génétiques sur la lecture, la parole et le langage?
6. Quelle est la contribution des études de jumeaux?

Conclusions d'études récentes

Génotypes et phénotypes
Les études génétiques sont axées sur la relation entre les génotypes (la composition génétique d'un individu) et les phénotypes (les caractéristiques observables et mesurables liées à des variations individuelles de l'ADN). Fisher (2006) définit un gène comme étant [traduction] « une étendue d'ADN dont la séquence linéaire de nucléotides encode la séquence linéaire des amino-acides dans une protéine spécifique ». Des étiquettes conventionnelles sont utilisées pour décrire l'emplacement, par exemple « 7q31 » pour dénoter un emplacement sur le chromosome 7. Les séquences de nucléotides réelles varient d'un individu à l'autre. Différentes personnes peuvent avoir des versions distinctes de n'importe quel gène; ces versions sont appelées « allèles » ou « variantes alléliques ». Au niveau moléculaire, la génétique moderne cherche à déterminer les liens de causalité entre la composition génétique d'un individu (génotype) et ses caractéristiques phénotypiques.

Les troubles du langage, en tant que phénotypes observables, sont évidents dans différentes populations cliniques, dont chacune possède des caractéristiques quelque peu différentes sur le plan du langage. Ces populations comprennent les enfants atteints de troubles spécifiques du langage, qui ne présentent aucun autre trouble du développement, et les enfants atteints de trouble du spectre autistique (TSA), du syndrome de Williams, du syndrome de l'X fragile ou du syndrome de Down. Les causes génétiques des trois derniers syndromes ont été découvertes, bien que les symptômes de ces troubles soient complexes et vont au-delà des troubles du langage pour englober également des troubles cognitifs, sociaux ou physiques. Les causes génétiques connues d'états associés à des troubles du langage soulèvent la possibilité d'établir des comparaisons entre les états afin de déterminer des sources génétiques possibles pour les différences entre les dimensions du langage.

Deux approches possibles se présentent à nous. L'approche descendante vise des phénotypes soigneusement spécifiés afin d'aider à la découverte des gènes affectant l'acquisition du langage; l'approche ascendante commence avec des syndromes génétiques connus comme modèles des effets des gènes, et vise à découvrir les phénotypes du langage. Les deux approches apportent des renseignements utiles pour les enquêtes actuelles dans le cadre d'une recherche pour des découvertes génétiques qui fourniront des précisions sur les effets des gênes et des voies neurologiques pouvant être impliquées dans les troubles du langage.

Dimensions linguistiques du fait d'être affecté
La spécification d'un phénotype du langage nécessite la différenciation des aptitudes linguistiques et des aptitudes liées. La parole est définie comme le moyen par lequel nous communiquons verbalement avec le langage, c'est-à-dire les sons que nous entendons une personne produire lors d'un appel téléphonique. Tous les enfants n'apprennent pas aussi facilement à parler de façon claire et intelligible. Dans un échantillon de 1 328 enfants de 6 ans, 3,8 % présentaient des troubles phonologiques (Shriberg et al., 1999). Il est possible que les troubles phonologiques soient associés à des déficits neurologiques sous-jacents de la capacité de déplacer les agents de l'articulation, sous forme de dysfonctionnements oromoteurs. Si de tels dysfonctionnements apparaissent dans certains groupes cliniques, une telle difficulté liée aux mouvements musculaires n'est pas apparente chez la plupart des enfants atteints de troubles phonologiques. Dans des cas où sont présents des dysfonctionnements oromoteurs, on suppose que les enfants ont des difficultés inconnues à apprendre le système de sons. Les troubles phonologiques sont en grande partie indépendants d'autres troubles du langage. La comorbidité des troubles phonologiques et des troubles du langage à l'âge de 6 ans est faible. Shriberg et al., (1999), estiment que 1,3 % d'un échantillon de 1 328 enfants présentent des troubles du langage et des troubles phonologiques. Cette estimation provient d'un échantillon où tous les enfants, et pas seulement ceux chez qui un trouble a été découvert, ont fait l'objet d'une évaluation. Il est également crai que les enfants atteints de troubles phonologiques sont plus susceptibles d'être reconnus comme nécessitant une intervention, et sont donc plus susceptibles d'être inclus dans l'ensemble des cas cliniques (Tomblin, Records, Buckwalter, Zhang, Smith, & O'Brien, 1997).

Certains enfants atteints de troubles du langage pourraient présenter ou ne pas présenter des déficiences cognitives non verbales générales. De plus, les enfants présentant des déficiences cognitives non verbales ne sont pas nécessairement atteints de troubles du langage, bien qu'il soit difficile de reconnaître de tels enfants parce que leurs insuffisances ne sont généralement pas reconnues. La meilleure estimation disponible s'élève à 11,9 % dans un échantillon important d'enfants ne présentant aucune autre déficience du développement, où la « cognition faible » est définie comme étant un QI non verbal se situant entre 70 et 87 (Shriberg et al., 1999). Lors d'une autre étude à laquelle ont pris part des enfants provenant du même échantillon important que Shriberg et al. (1999), Rice et al. (2004) ont découvert qu'il n'y avait aucune différence entre le groupe à « cognition faible » et le groupe de contrôle normal en relation avec des niveaux généraux de langage ou certaines formes d'aptitudes grammaticales. En conséquence, des niveaux peu élevés de cognition non verbale ne constituent une condition ni nécessaire ni suffisante pour la présence de troubles du langage. Les troubles du langage peuvent être différenciés plus avant en différents composants, à savoir le vocabulaire,la morphosyntaxe et la pragmatique. Le vocabulaire a trait à l'acquisition des mots par les enfants. La morphosyntaxe concerne l'interface entre la morphologie et l'ordre des mots (syntaxe), telle qu'illustrée dans des phrases telles que « Marie est contente », « Marie est-elle contente? » et « Marie sera contente ». Ces phrases illustrent la manière dont les formes du verbe « être » se déplacent vers des endroits différents dans la proposition et changent selon le contexte syntaxique. La pragmatique comprend les dimensions sociales de l'utilisation du langage, y compris les formules de politesse, la narration et les conversations.

Comment établir un point de référence avec le niveau développemental approprié?
Au fur et à mesure que grandissent les enfants, leurs aptitudes langagières augmentent. Les phénotypes qui conviennent à des bambins ne conviennent plus à des enfants d'âge scolaire. Conventionnellement, une référence pour les troubles du langage est établie conformément au niveau d'aptitude prévu selon l'âge de l'enfant. En conséquence, en théorie, une référence pour la définition des troubles du langageest généralement établie conformément à un niveau arbitraire de rendement pour les enfants du même âge, conventionnellement dans la dernière tranche de 10 ou 15 %. Une autre méthode utilisée dans le cadre de la recherche consiste à comparer le rendement sur une dimension du langage des enfants atteints ou leur rendement cognitif à un groupe contrôle d'enfants plus jeunes ayant le même niveau de langage, c'est-à-dire des enfants plus jeunes au même niveau général de développement du langage. Cette approche permet de déterminer dans quelle mesure les troubles du langage des enfants sont caractérisés par un retard généralisé du langage ou par l'immaturité, où le langage des enfants ressemble énormément à celui d'enfants plus jeunes, comparativement à la mesure dans laquelle des dimensions particulières du langage se situent sous le niveau d'immaturité générale. Cette méthode peut révéler des déficits sélectifs, lorsqu'on contrôle les aptitudes langagières plus générales. Il est utile de distinguer les retards du langage, qui consistent plausiblement en une immaturité attribuable à une émergence retardée du langage pendant la petite enfance, et les perturbations du langage, caractérisées par des déficits sélectifs dans des dimensions particulières du langage (Rice, Wexler, & Cleave, 1995; Rice & Wexler, 1996; Rice, 2004; Rice & Warren, 2005; Rice, 2007).

Comparaison d'états cliniques : approche descendante et approche ascendante
Une perspective englobant les façons dont apparaissent les troubles de la parole et du langage dans plusieurs états cliniques a été examinée par Rice et Smolik (2007). Les chercheurs ont examiné différentes dimensions de la parole, du langage et de la cognition dans plusieurs états cliniques où apparaissent des troubles du langage. Les états cliniques examinés comprenaient les troubles spécifiques du langage, les troubles du spectre autistique (TSA), le syndrome de Williams, le syndrome de l'X fragile et le syndrome de Down. Les dimensions examinées dans le cadre de ces états cliniques comprenaient les troubles de la parole, le dysfonctionnement oromoteur, les déficits cognitifs, le retard du vocabulaire, la perte de vocabulaire, les perturbations morphosyntaxiques, la force morphosyntaxique, les déficits de la pragmatique et la génétique. La principale conclusion tirée de cette comparaison était le fait qu'il existait une différenciation considérable des dimensions de la parole, de la langue et de la cognition dans les états cliniques. Les troubles de la parole étaient plus caractéristiques des enfants atteints du syndrome de l'X fragile ou du syndrome de Down, mais, en général, ils étaient rares chez les enfants atteints de troubles spécifiques de la parole (bien que dans des échantillons d'enfants atteints de troubles de la parole, il est possible que les enfants atteints de troubles phonologiques soient sur-représentés). Le dysfonctionnement oromoteur est plus évident chez les enfants atteints du syndrome de l'X fragile ou du syndrome de Down. Les déficits cognitifs sont évidents chez les enfants atteints du syndrome de Williams, du syndrome de l'X fragile ou du syndrome de Down. Les retards du vocabulaire sont probables pour tous ces états cliniques. La perte documentée du vocabulaire, une fois commencée l'apprentissage des mots, est unique au TSA. La morphosyntaxe peut être relativement faible, comme c'est le cas pour les troubles spécifiques de la parole, le TSA ou le syndrome de Down, ou relativement forte, comme pour le syndrome de Williams. Les capacités pragmatiques sont relativement intactes pour les troubles spécifiques de la parole et le syndrome de Williams, mais faibles pour le TSA, le syndrome de l'X fragile et le syndrome de Down. Se reporter à Rice et Warren (2004) et Rice, Warren, et Betz (2005) pour obtenir une description plus détaillée de chaque état clinique.

Rice et Smolik (2007) ont également examiné les sources génétiques qui ont été associées au trouble spécifique de la parole, au TSA, au syndrome de Williams, au syndrome de l'X fragile et au syndrome de Down. Les sources génétiques découvertes pour le syndrome de Williams, le syndrome de l'X fragile et le syndrome de Down ont été établies avec certitude, alors que le site sur le chromosome 7 pour les troubles spécifiques de la parole est considéré comme étant provisoire et n'est peut-être pas caractéristique de la forme héritée de trouble spécifique de la parole la plus commune (voir Lai et al., 2001; SLI Consortium, 2004), et que le site sur le chromosome 15 est un des candidats actuellement envisagés pour le TSA. Cette comparaison souligne deux éléments importants. Le premier est le fait que plusieurs locus de gène sont « en jeu » et contribuent potentiellement aux troubles du langage. Le second est le fait que les spécifications phénotypiques et génotypiques ne sont pas complètement alignées; des stratégies ascendantes et descendantes convergentes sont requises afin de compléter le tableau.

Lecture, parole et langage
Des études génétiques sur les déficiences de lecture fournissent des indices supplémentaires importants sur l'origine génétique des troubles du langage. Des études récentes signalent des liaisons pour des sites sur les chromosomes 3, 6 et 15 chez des personnes présentant des déficiences de lecture (Smith, Pennington, Boada & Shriberg, 2005; Stein et al., 2004; Stein et al., 2006). La liaison est une méthode statistique permettant d'étudier si l'hérédité d'un intervalle chromosomique donné a une corrélation (ou une « liaison ») avec l'héritage du caractère. Les mêmes sites sont également liés à des phénotypes pour la mémoire phonologique à court terme et les troubles phonologiques dans un échantillon d'enfants atteints de troubles phonologiques (Smith et al., 2005). En retour, une autre étude sur des personnes ayant un phénotype de troubles phonologiquesa constaté que les membres touchés de la famille possédaient une copie dysfonctionnelle du gène FOXP2 (Shriberg et al., 2006). Cette anomalie génétique diffère quelque peu des constatations de Lai et al. (2001), mais le même gène est en cause. Il est probable que d'autres études exploreront les façons dont les phénotypes de la lecture, de la parole et du langage partagent des sources communes de différence génétique.

Études de jumeaux
Les études de jumeaux apportent un plus à nos connaissances sur les sources génétiques de l'influence. Les jumeaux monozygotes (Mz, ou identiques) partagent la totalité de leur héritage génétique; les jumeaux dyzygotes (Dz ou fraternels) en partagent environ la moitié, tout comme des frères et sœurs ordinaires. Les méthodes mathématiques permettent de calculer la similarité des cojumeaux dans des paires Mz comparativement à des paires Dz, afin d'estimer le degré de similarité attribuable aux gènes ou à l'environnement. Les études de jumeaux atteints de troubles du langage fournissent une façon potentiellement riche d'estimer l'influence génétique et l'influence environnementale. Bishop, Adams, et Norbury (2006) ont étudié un échantillon composé de jumeaux de 6 ansatteints de troubles du langage. Ils ont signalé des contributions génétiques statistiquement significatives aux phénotypes morposyntaxiques et syntaxiques, ainsi qu'un phénotype de mémoire phonologique à court terme, bien que les sources n'étaient pas les mêmes pour tous les trois cas. Leurs modèles mathématiques ont permis de prédire une source séparée pour la tâche de mémoire phonologique à court terme. Ces conclusions correspondent à la généralisation émergente selon laquelle les influences génétiques peuvent se traduire différemment selon les dimensions du langage et les aptitudes liées. En même temps, tel que l'a indiqué la discussion précédente sur la génétique des déficiences de lecture, un même gène peut influencer plusieurs phénotypes.

Conclusions concernant les gènes et l'environnement: une interaction complexe

La détermination des contributions génétiques aux troubles du langage est une entreprise complexe, avec un tableau multidimensionnel de phénotypes potentiels, une image compliquée de multiples gènes qui peuvent agir de facon indépendante ou de concert afin d'affecter un ou plusieurs des phénotypes, et des renseignements incomplets sur les phénotypes ou les génotypes d'états connus caractérisés par des troubles du langage. Bien que nous n'en soyons qu'aux premiers stades de l'étude, on s'entend pour affirmer qu'il est peu probable que les troubles du langage soient causés par un seul gène.

On s'entend également généralement pour affirmer que la détermination éventuelle de contributions génétiques potentielles aux troubles du langage ne constituera pas un modèle de causalité déterministique des aptitudes langagières d'un enfant donné. L'aptitude langagière héréditaire est plutôt façonnée de façon inhérente par des interactions avec d'autres personnes dans son milieu. Les parents possédant des aptitudes verbales élevées peuvent transmettre ces aptitudes à leurs enfants, car les interactions familiales de nature très verbale fournissent de nombreuses occasions de s'exercer et d'apprendre de nouvelles aptitudes langagières. Au contraire, les parents possédant des aptitudes verbales moins élévées ou qui préfèrent parler moins peuvent également transmettre ces caractères relatifs à des interactions moins verbales, tout en répondant quand même aux besoins en communication de la famille. N'importe quelle famille peut compter des membres ayant une aptitude verbale élevée et d'autres membres ayant des aptitudes verbales moins élevées, et la plupart des enfants gèrent cette variation sans difficulté au fur et à mesure qu'ils progressent vers une compétence langagière robuste suffisante pour leurs besoins futurs à l'école et au travail.

Dans le cas d'enfants atteints de troubles du langage, la prestation de services d'intervention appropriés peut être guidée par une sensibilisation aux différences intrinsèques possibles sur le plan de l'aptitude en acquisition du langage. S'il existe des antécédents d'acquisition tardive du langage chez d'autres membres de la famille, les jeunes enfants peuvent être inscrits à des programmes précoces d'enrichissement du langage, dans le but de prévenir des troubles du langage ultérieurs ou de mitiger tout retard de l'apparition précoce du langage. Les membres de la famille et les enseignants peuvent donner leur soutien et leur encouragement à un jeune enfant atteint de troubles du langage, en plus de leur patience et de leur acceptation de différences individuelles au fur et à mesure du déploiement du système langagier. Une intervention langagière à la prématernelle fournit une excellente occasion de développement pour le langage d'un enfant (cf Rice & Wilcox, 1995). Les réalisations en mathématiques et en d'autres matières scolaires bénéficieront d'une intervention en matière de langage pendant toutes les années de fréquentation scolaire. En bref, l'enrichissement du milieu d'enseignement constitue la meilleure façon de traiter les troubles du langage; l'ère des traitements basés sur la manipulation génétique se situe, dans la meilleure des hypothèses, dans un avenir lointain. Au fur et à mesure que nous en apprendrons davantage concernant les interactions entre les gènes et l'environnement, nous serons mieux en mesure d'affiner les objectifs des interventions en matière de langage afin qu'ils répondent aux besoins développementaux précis d'un enfant donné à un moment donné (cf Rice, 2004).

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